【Nature】精准医疗时代已来临，，首个个体化癌症疫苗临床效果显著
随着人类基因手艺的前进与大数据时代的到来，，从科研领域的全基因组测序（WGS）光临床应用的无创产前基因检测，，基因的作用和主要性日益凸显。。。。。；；；；蜓芯空诓痪饧湟云渲卮蟮氖盗Ω谋渥湃嗣堑纳模，使人类对自身的认知进入到了一个新的层面。。。。。
自2015年1月20日，，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学妄想”后，，个体化医疗看法逐渐兴起，，这不但引发了人们对基因测序的需求，，也使得基因测序商业化、公共化的意愿成为了科研界和临床应用界的共识。。。。。
肿瘤细胞的特点是一连的快速生长和增殖，，因此肿瘤细胞往往会陪同大宗基因的新发突变，，使其泛起许多新的突变卵白，，科学家称之为肿瘤新抗原。。。。。别的，，纵然同种癌症患者身上的突变都不尽相同，，导致肿瘤新抗原也有所差别。。。。。因此，，应用全外显子测序筛选出差别患者的特异性肿瘤新抗原，，并制备特异的肿瘤疫苗，，成为个体化精准治疗的有用战略[1]。。。。。
基于全外显子测序筛选肿瘤疫苗的基本战略
玄色素瘤一样平常指恶性玄色素瘤（malignant melanoma，，MM）。。。。。它是皮肤恶性玄色素瘤的一种，，与皮肤鳞状细胞癌及皮肤基内情胞癌配合组成最常见的皮肤三大恶性肿瘤。。。。。玄色素瘤多由玄色素细胞所形成的痣或玄色素斑爆发恶变而来。。。。。玄色素瘤已成为近年来所有恶性肿瘤中发病率增添最快的恶性肿瘤，，年增添率3%-5%。。。。。并且，，恶性玄色素瘤一旦进入快速生恒久，，则患者预后极差、病死率较高。。。。。玄色素瘤基因组的突变频率在肿瘤中是最高的，，肿瘤新抗原为点多，，容易被筛选到相宜的被免疫T细胞识别位点，，因此是研究个体化肿瘤疫苗的首选模子[1]。。。。。现在，，玄色素瘤个体化肿瘤疫苗在体外和小鼠体内已取得显著的治疗效果[2,3]。。。。。
那么人体玄色素瘤个体化肿瘤疫苗是否也会有显著的治疗效果呢？？？？？？2017年7月5日Nature杂志同期揭晓了两篇关于玄色素瘤“个性化疫苗”在临床上取得的重大突破的文章 ：“Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer”和“An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma”。。。。。
来自德国Cluster for Individualized Immunointervention的团队，，对玄色素肿瘤病人肿瘤组织举行全外显子和RNA测序。。。。。筛选携带非赞成突变、表达水平高并且和HLA有很高亲和性的基因，，然后5个突变位点（肿瘤新抗原）串联在一起制备成个性化RNA疫苗。。。。。他们为每位患者制造了2组RNA疫苗（P09病人为1组）[4]。。。。。
筛选制备个体化RNA玄色素瘤疫苗的战略
作者在13位玄色素瘤患者身上睁开了试验。。。。。效果显示，，RNA疫苗60%在患者体内引起了T细胞免疫反应，，其中8位患者在接受疫苗后一年内没有泛起复起身象，，其他已经泛起肿瘤转移的5名患者在接受疫苗后，，2名患者肿瘤缩。。。。。，另外1名患者在接受PD-1抗体药物后获得完全缓解[4]。。。。。
RNA疫苗引起T细胞免疫反应
RNA肿瘤疫苗治疗效果
另外，，来自美国波士顿Dana-Farber癌症中心的Catherine J. Wu教授，，对玄色素肿瘤病人肿瘤组织举行全外显子和RNA测序。。。。。筛选携带非赞成突变并且和HLA有很高亲和性的基因，，制备包括13-20种差别的含有新肿瘤抗原的多肽疫苗。。。。。
Catherine J. Wu教授
筛选制备个体化多肽玄色素瘤疫苗的战略
效果显示，，多肽疫苗60%在患者体内引起了T细胞免疫反应。。。。。在接受疫苗治疗的6位患者中，，4位患者在25个月内没有泛起复起身象。。。。。另外2名患者泛起了复起身象，，可是在接受了PD-1抗体药物治疗后获得了完全缓解。。。。。
多肽肿瘤疫苗治疗效果
两个研究接纳了两种差别的肿瘤新抗原疫苗，，并且在小规模的临床试验中均取得了显著的治疗效果，，有异曲同工之妙。。。。。别的临床治疗效果数据还提醒，，这类新抗原疫苗与PD-1抗体药物能够爆发协同效应，，这将会是下一步研究的重点偏向。。。。。
可是现在这个要领现在还面临着一些挑战。。。。。一：怎样包管剔除冗余的信息，，筛选到有用的肿瘤新抗原靶点，，乐成激活免疫T细胞。。。。。二：怎么包管快速的完成疫苗的制备，，文章中提到RNA疫苗的制备检测需要89-160天。。。。。关于晚期癌症患者来说，，这么长的时间内病情很可能极端恶化甚至殒命。。。。。别的，，新抗原疫苗在其它肿瘤中能否取得同样的效果尚有待试验证实。。。。。
肿瘤疫苗和现在最热门的CAR-T在手艺原理上有相似之处：首先筛选到肿瘤细胞的特异性抗原，，再通过基因工程放大肿瘤特异性抗原信号，，从而激活免疫T细胞，，爆发自动免疫治疗肿瘤。。。。。可是肿瘤疫苗比CAR-T的特异性更强，，其副作用相对较。。。。。，同时肿瘤疫苗手艺流程越发简朴，，因此临床应用远景更好。。。。。
参考文献：
[1] Schumacher, T. N. & Schreiber, R. D. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348, 69-74, doi:10.1126/science.aaa4971 (2015).
[2] Castle, J. C. et al. Exploiting the mutanome for tumor vaccination. Cancer research 72, 1081-1091, doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-3722 (2012).
[3] Kreiter, S. et al. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer. Nature 520, 692-696, doi:10.1038/nature14426 (2015).
[4] Sahin, U. et al. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature, doi:10.1038/nature23003 (2017).
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