Mol Psychiatry | 华中科技大学朱玲强团队展现晚年行为无邪性障碍的分子机制
行为无邪性（Behavioral flexibility）是一种凭证一直转变的情形或突发事务作出调解的主要能力，， ， ，，，在大都神经精神类疾病如自闭症、精神破碎症、强迫症和迟发性痴呆等疾病中保存，， ， ，，，且在朽迈历程中也会陪同着无邪性和认知缺陷。。。。。。然而，， ， ，，，朽迈历程中行为无邪性受损的潜在机制尚不清晰。。。。。。
克日，， ， ，，，华中科技大学同济医学院基础医学院病理心理学系朱玲强教授团队在Molecular Psychiatry杂志揭晓研究论文“Social isolation reinforces aging-related behavioral inflexibility by promoting neuronal necroptosis in basolateral amygdala”。。。。。。研究借助快速老化SAMP8小鼠模子，， ， ，，，首次展现晚年行为无邪性障碍的分子机制，， ， ，，，发明糖原合酶激酶-3（GSK-3α）调控mTORC1信号通路加入基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）神经元程序性坏死及行为无邪性障碍。。。。。。同时研究还展现了现在晚年人中普遍保存的生涯方法—独居是晚年行为无邪性障碍的高危因素，， ， ，，，并提出了可能的干预战略。。。。。。
效果
朽迈小鼠BLA神经元活性降低，， ， ，，，体现行为无邪性障碍
首先，， ， ，，，研究者借助基于气息刺激的反转学习行为学范式测试5月龄快速老化SAMP8小鼠的行为无邪性：小鼠选择气息1时给予食物夸奖，， ， ，，，选择气息2时无夸奖，， ， ，，，待小鼠的准确选择抵达一定标准后，， ， ，，，举行反转学习测试，， ， ，，，小鼠选择气息1时无夸奖，， ， ，，，选择气息2时给予夸奖（图1A,B），， ， ，，，效果显示，， ， ，，，5月龄SAMP8小鼠在反转学习历程中需要更多次的训练才华抵达标准（图1C,D），， ， ，，，体现出行为无邪性障碍。。。。。。别的，， ， ，，，在延迟折扣行为范式中，， ， ，，，SAMP8小鼠同样体现出类似的症状（图1F,G）。。。。。。
眶额皮质（orbitofrontal cortex, OFC）、杏仁核（amygdala）和后梨状皮层（posterior piriform cortex, PPC）是基于气息刺激的反转学习的三个主要脑区，， ， ，，，同时，， ， ，，，伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、OFC、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和杏仁核加入延迟折扣行为（图1H）。。。。。；；；；；；诖，， ， ，，，研究者借助c-fos和Egr1染色发明BLA神经元活性降低，， ， ，，，提醒了BLA可能加入调理SAMP8小鼠的行为无邪性（图1H-J）。。。。。。别的，， ， ，，，电心理纪录效果显示，， ， ，，，反转学习历程中，， ， ，，，SAMP8小鼠BLA自觉局部场电位（local field potential, LFP）中Theta 振荡削弱（图1K-P），， ， ，，，提醒了BLA神经元活性降低，， ， ，，，功效受损。。。。。。
图1 SAMP8小鼠BLA神经元活性降低，， ， ，，，体现行为无邪性障碍
BLA神经元程序性坏死加入朽迈小鼠行为无邪性障碍
接下来，， ， ，，，研究者借助Nissl染色和免疫组化发明，， ， ，，，SAMP8小鼠BLA神经元丧失以及突触素（synaptophysin, SYP）表达降低（图2A-C）。。。。。。有趣的是，， ， ，，，晚年食蟹猴脑中也发明杏仁核神经元丧失的征象（图2D-F）。。。。。。
细胞凋亡和细胞坏死是细胞殒命的两种主要模式，， ， ，，，研究者发明SAMP8小鼠和SAMR1小鼠（抗快速老化小鼠）的凋亡信号相关卵白的表达无显着差别，， ， ，，，然而，， ， ，，，程序性细胞坏死相关信号卵白RIPK3，， ， ，，，pRIPK3，， ， ，，，MLKL和pMLKL的表达显著增添（图2G,H），， ， ，，，且SAMP8小鼠BLA神经元pMLKL膜转位显着，， ， ，，，提醒细胞坏死（图2I,J）。。。。。。通过腹腔注射Nec-1s（选择性坏死性凋亡抑制剂）后，， ， ，，，发明可显着改善SAMP8小鼠BLA神经元殒命及行为无邪性障碍（图2M-P）。。。。。。这些效果提醒了程序性细胞坏死加入晚年小鼠的神经元殒命及行为无邪性障碍。。。。。。
图2 BLA神经元程序性坏死加入晚年小鼠行为无邪性障碍
GSK-3α调控mTORC1信号通路加入朽迈小鼠行为无邪性障碍
基于上述效果，， ， ，，，研究者进一步研究介导晚年小鼠BLA神经元坏死的潜在分子机制。。。。。。借助mRNA微阵列（mRNA microarrays） 发明SAMP8小鼠中保存8个基因显著下调（图3A），， ， ，，，其中GSK-3α（糖原合酶激酶-3）是仅有一个被报道加入朽迈和细胞殒命相关的基因，， ， ，，，且在SAMPA8小鼠和晚年食蟹猴杏仁核中GSK-3α表达水平显着降低（图3B-I），， ， ，，，且BLA中GSK-3α的表达下调与pMLKL膜转位高度相关（图3J-N）。。。。。。这些效果提醒了GSK-3α的表达下调加入晚年动物BLA神经元坏死。。。。。。
随后，， ， ，，，研究者验证GSK-3α与神经元坏死之间的因果关系，， ， ，，，在GSK-3αflox/+鼠BLA注射AAV2/8- hSyn-Cre病毒，， ， ，，，条件性敲除小鼠BLA神经元中GSK-3α基因（GSK-3α+/−，， ， ，，，图3O-Q），， ， ，，，效果显示，， ， ，，，GSK-3α+/−小鼠BLA中RIPK3、pRIPK3、MLKL和pMLKL的表达水平显著增添，， ， ，，，同时体现出行为无邪性障碍（图3R-Y）。。。。。。这些效果提醒了朽迈小鼠BLA中GSK-3α表达下调可导致神经元坏死和动物行为无邪性障碍。。。。。。
图3 下调BLA中GSK-3α的表达导致朽迈小鼠神经元坏死及行为无邪性障碍
进一步，， ， ，，，研究者在4月龄SAMP8小鼠BLA中注射AAV2/8-hSyn-GSK-3α病毒，， ， ，，，发明BLA神经元中过表达GSK-3α可导致SAMP8小鼠BLA中程序性细胞坏死相关信号卵白表达水平显著降低，， ， ，，，并改善小鼠的行为无邪性障碍（图4A-K）。。。。。。研究者通过动物和细胞水平发明，， ， ，，，下调GSK-3α表达可导致RIPK3卵白水平及其磷酸化水平显著增添（图4L-N），， ， ，，，提醒了RIPK3降解受阻可能加入由GSK-3α表达下调诱发的神经元坏死历程。。。。。。
激活的mTOR信号通路可以通过抑制自噬来镌汰RIPK3的降解，， ， ，，，研究者借助分子生物学手段发明，， ， ，，，GSK-3α+/−小鼠和晚年SAMP8小鼠BLA中mTORC1信号通路被激活，， ， ，，，自噬受损（图4O-S），， ， ，，，提醒了mTORC1信号通路通过诱发自噬功效障碍加入晚年小鼠神经元坏死历程。。。。。。
图4 上调GSK-3α的表达改善了SAMP8小鼠BLA神经元程序性坏死及无邪性受损，， ， ，，，mTORC1信号通路通过诱发自噬功效障碍加入晚年小鼠神经元坏死历程
独居是晚年行为无邪性障碍的高危因素
孤苦和社交伶仃可加剧晚年人或老龄动物的认知改变，， ， ，，，那么孤苦/社交伶仃是否会影响晚年动物的行为无邪性呢？？？？？？为解答这一问题，， ， ，，，研究者将3月龄SAMP8小鼠分为独居（I-SAMP8）和群居（S-SAMP8）两组，， ， ，，，饲养1个月（图5A），， ， ，，，效果显示，， ， ，，，独居SAMP8小鼠BLA神经元中GSK-3α表达降低、mTORC1信号被激活、程序性细胞坏死相关信号卵白表达显著增添，， ， ，，，导致神经元丧失并体现出行为无邪性障碍（图5B-M）。。。。。。随后，， ， ，，，通过病毒载体过表达GSK-3α后可有用改善小鼠行为无邪性障碍（图5N-R）。。。。。。这些数据提醒了独居作为现在晚年人中普遍保存的生涯方法，， ， ，，，是晚年行为无邪性障碍的高危因素。。。。。。
图5 独居是晚年行为无邪性障碍的高危因素
结论
本文基于SAMP8快速朽迈小鼠，， ， ，，，配合行为学、病毒载体介导的基因调控手段、分子生物学等多种手艺手段展现晚年行为无邪性障碍的潜在分子机制：BLA神经元中GSK-3α的缺失诱发mTORC1信号通路的激活，， ， ，，，从而增进RIPK3依赖性细胞程序性坏死，， ， ，，，导致BLA神经元活性降低，， ， ，，，引刊行为无邪性障碍。。。。。。同时研究还展现了现在晚年人中普遍保存的生涯方法—独居是晚年行为无邪性障碍的高危因素，， ， ，，，并提出了可能的干预战略。。。。。。
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