各人好，，，，，，这里是只想咕咕的椰球。 。刚刚已往的6•18购物节中相信各人都有不少收获吧，，，，，，今天带来的研究是5月刚刚揭晓在Cell Reports上的一篇环路相关的事情。 。论文的问题为前岛叶皮层中的VIP中心神经元通过影响感受信息处置惩罚调控顺应性行为。 。本文的主要作者均来自奥地利的因斯布鲁克医科大学。 。
从问题上我们不难发明，，，，，，本研究主要立异点之一在于“细胞特异性（cell-type-specific）”。 。
详细而言，，，，，，脑组织中保存着多种神经元类型，，，，，，纵然在统一个脑区也可能同时保存几种差别的类型的神经元形成神经元亚群。 。这些细胞集群可能划分行使各自的功效，，，，，，也可能在统一心理历程中施展了差别的作用。 。因此细胞特异性研究需要划分对这些差别的神经元亚群以及它们之间形成的微环路（microcircuit）的结构和功效举行剖析。 。
在本文中，，，，，，作者通过神经示踪、钙离子成像、光遗传学连系行为学等多种手段，，，，，，对前岛叶皮层（anterior insular cortex，，，，，，aIC）中血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide，，，，，，VIP）阳性中心神经元（为了简化，，，，，，下文统一称为VIP+INs）介导顺应性行为的神经机制举行了形貌。 。研究者发明VIP+ INs与感受相关脑区保存普遍的剖解学联系，，，，，，并可以自力地对行为相关刺激做出反应。 。
随着达尔文的进化论头脑被普遍接受，，，，，，“物竞天择，，，，，，适者生涯”这一进化论的焦点头脑已经深入人心。 。关于动物而言，，，，，，为了顺应生涯情形，，，，，，一项主要的挑战就是怎样在纷沉重大的感受信息中敏锐地识别出与行为关联的特异性刺激，，，，，，并顺应这类信息的重复泛起从而指导机体做出反应。 。在这一感受信息处置惩罚的历程中，，，，，，岛叶皮层，，，，，，尤其是前岛叶皮层（aIC）被以为与顺应性行为功效保存千丝万缕的联系。 。
在皮层的微环路中，，，，，，除了占主导职位的神经元（如锥体神经元）外，，，，，，尚有多种中心神经元（interneurons，，，，，，INs）在施展作用。 。现在我们熟知的中心神经元主要有三类，，，，，，即小清卵白阳性（parvalbumin+，，，，，，PV+）、生长抑素阳性（somatostatin，，，，，，SST+）和血管活性肠肽阳性（VIP+）三种。 。这些中心神经元可以调控皮层兴奋水平，，，，，，改善主要神经元的放电特征。 。中心神经元普遍被以为加入了行为状态依赖的感受信息处置惩罚历程。 。然而关于某一个特定类型中心神经元对感受刺激的反应模式以及其加入顺应性行为调控的机制，，，，，，现在仍然缺少深入研究。 。
在本文中作者特殊关注了VIP+INs在调控感受信息处置惩罚方面的功效。 。VIP+INs主要是GABA能神经元，，，，，，它可以与另外两种中心神经元形成突触毗连并扫除后两者对主要神经元的抑制作用，，，，，，从而对信息流起到一种“门控”的作用（图1）。 。
图1 杏仁核中中心神经元形成的微环路，，，，，，VIP+INs和另外两种中心神经元形成了两个“非门”的结构调控主要神经元
以往的多项研究证实VIP+INs的运动受到多种顺应性行为的调控，，，，，，最近的研究报道了VIP+INs在感受识别的增益控制中的作用。 。因此本文作者假设VIP+INs在aIC中的感受信息处置惩罚历程中施展了主要的作用。 。接下来就让我们来看作者是怎样详细破解这类中心神经元在感受信息处置惩罚中的功效。 。
在之前的解读文章中，，，，，，我们一经提出过一个环路研究的基本思绪，，，，，，也就是“先示踪，，，，，，再纪录，，，，，，最后使用” （详细内容可以回首往期文章[Nature Neuroscience]痛并烦懑乐，，，，，，最新研究展现感受系统调控多巴胺神经元运动的神经基础）。 。在本研究中也不破例，，，，，，论文的第一部分就是喜闻乐见的神经示踪研究。 。详细而言，，，，，，作者先是使用组织学手段确定了皮层中VIP+INs主要位于第2/3层（图 2A，，，，，，注重皮层一共有6层，，，，，，但岛叶皮层的第四层很薄以是在文中被忽略了）。 。接下来使用伪狂犬病毒的逆向示踪手艺，，，，，，作者确定了与岛叶皮层VIP+INs保存单突触毗连的脑区漫衍（图 2B-2E）。 。效果显示VIP+INs除了与同脑区的其他神经元形成微环路外，，，，，，还接受了多种感受相关皮层的输入，，，，，，如体感皮层（触觉之类的躯体感受）和梨状皮层（嗅觉）等（图2 F）。 。在之前的解读文章中我们也指出，，，，，，一个扎实的示踪实验需要顺向和逆向两方面的证据才华说明问题，，，，，，在本文中作者使用AAV病毒的顺向示踪手艺，，，，，，证实了岛叶皮层VIP+INs和上游脑区之间的投射关系。 。
图2 VIP+INs在岛叶皮层的漫衍和接受的上游输入
接下来来到纪录部分。 。本文中作者使用了现在相领先进的微显微镜植入手艺连系钙离子成像，，，，，，对aIC中的VIP+INs举行单细胞水平的纪录（图 3B-3C）。 。为了检测VIP+INs在顺应性行为中的运动纪律，，，，，，作者设计了一套为期5天，，，，，，由3种差别行为连系起来的组合范式（图3 A）。 。三个行为范式从时间顺序上划分为社交偏好，，，，，，声音刺激，，，，，，以及恐惧影象（建设和提。 。。 。
图3 厌恶刺激可以诱发前岛叶VIP+INs运动
在建设好行为范式和纪录系统之后，，，，，，作者首先对小鼠在恐惧影象范式中VIP+INs的运动纪律举行了剖析。 。在这个巴甫洛夫条件性恐惧影象范式下，，，，，，小鼠首先听到一段白噪音作为条件性刺激，，，，，，然后接受足底电击（一种危险性刺激）作为非条件性刺激。 。钙离子成像的效果批注前岛叶皮层的VIP+INs对非条件性刺激体现出了强烈的反应（图 3E-3G）。 。这说明在该范式下VIP+INs运动主要受到厌恶刺激（好比电击这种危险性刺激）而不是中性刺激（白噪音是中性刺激）的诱发。 。
接下来作者继续剖析VIP+INs在听觉测试下的运动纪律。 。在听觉测试范式下，，，，，，动物会划分接受两种频率相同可是响度差别的声音刺激（图4A）。 。剖析效果批注更高分贝的声音刺激更能够出触发VIP+INs的反应（图 4B-4D）。 。
社交偏好范式使用了小鼠的社交天性，，，，，，在三箱社交笼中的左右划分设置一只用于交互的小鼠和一个无生命的物体，，，，，，24 h后交流位置并且替换用于交互的小鼠（图 4E）。 。不出意外地，，，，，，在两天的测试历程中，，，，，，实验鼠均体现出对小鼠而不是物体更高的注重力（图 4F）。 。钙离子成像的效果显示，，，，，，在第一天无论是靠近小鼠照旧物体，，，，，，VIP+INs的运动都体现出缓慢上升的趋势，，，，，，并且VIP+INs对小鼠的反应显著高于对物体的反应（图4H-4I）。 。而在第二天，，，，，，无论是对物体照旧小鼠，，，，，，VIP+INs都显示出了相似的反应强度（图 4K-4L）。 。作者以为这一征象可能是VIP+INs不但可以对刺激泛起做出反应，，，，，，也可以对刺激消逝作出反应的缘故原由所导致的。 。
图4 声音和社交刺激可以激活VIP+INs运动
经由了示踪-纪录之后，，，，，，最后到了三部曲的最后即使用。 。作者将抑制性光卵白ArchT表达在aIC的VIP+INs中从而可以使用光照抑制VIP+INs的运动。 。在社交范式中，，，，，，光刺激可以改变换物的社交偏好（图 5E-5I） ；；；；；而在恐惧影象范式中光刺激可以破损条件性刺激和非条件性刺激的偶联（图 5K、5L）。 。
图5 岛叶皮层VIP+INs在社交偏好和厌恶学习历程中是须要的
至此论文的主要事情已经先容完毕。 。总体来看本文的作者基本遵照了示踪-纪录-使用的经典思绪，，，，，，对前岛叶皮层VIP+INs在顺应性行为中的运动纪律做了形貌，，，，，，并对该类神经元调控顺应性行为的因果关系做出了剖析。 。虽然还保存一定的遗憾，，，，，，如图2的示踪效果和后文的实验缺少联系，，，，，，以及事情未涉及更多微环路机制相关的剖析等。 。可是本文所接纳的手艺要领较为先进，，，，，，阐释科学问题的思绪十分清晰，，，，，，依然是很是值得阅读借鉴的佳作。 。
[1]Krabbe S, Paradiso E, d’Aquin S, et al. Adaptive disinhibitory gating by VIP interneurons permits associative learning[J]. Nature neuroscience, 2019, 22(11): 183
