醉茄素A通过DJ1-Nrf2-STING轴在帕金森病中施展神经；；；ぷ饔
小序
醉茄素A（Withaferin A, WA）是从南非醉茄中疏散出的一种甾体内酯类因素。。 。醉茄素A被报道具有普遍的抗炎、抗氧化效应，，，在多种神经系统疾病中均体现出了优异的；；；ぷ饔。。 。然而，，，醉茄素A施展神经；；；ぷ饔玫姆肿影械愫头肿踊迫圆幻魅。。 。在本文中，，，北京大学郑瑞茂教授团队在差别的帕金森病动物模子中划分验证了醉茄素A对中脑多巴胺神经元的；；；ぷ饔。。 。使用高通量测序连系生物信息学手段，，，作者判断并验证了DJ1-Nrf2-STING通路作为WA的靶点介导了WA抗帕金森病变的功效。。 。本文剖析了醉茄素A治疗帕金森病的分子机制，，，提醒醉茄素A作为抗帕金森病药物的线索。。 。
醉茄素A在差别帕金森模子小鼠中起到神经；；；ぷ饔
为了验证WA在帕金森病中施展神经；；；ぷ饔茫，，研究者首先在MPTP诱导的帕金森小鼠模子中划分腹腔给予WA（或比照）处置惩罚。。 。通过多种组织学和卵白质印迹检测，，，发明相比给予溶剂比照，，，WA处置惩罚可以显著抑制帕金森模子鼠黑质-纹状体通路中多巴胺神经元的丧失。。 。转棒、爬杆等行为学实验的效果批注，，，WA处置惩罚可以显著减轻帕金森模子动物的运动障碍症状（图1）。。 。
本文中除了接纳经典的药物诱导帕金森动物模子之外，，，为了模拟人类帕金森患者从早期到晚期病情逐渐加深这一时间历程，，，研究者将携带了人类α-突触核卵白（human α- synuclein，，，h-αsyn）的腺相关病毒（adeno-associated virus，，，AAVs）AAV2/9-hsyn-αsyn-GFP注射在小鼠的一侧黑质（图2A）。。 。组织学效果批注病毒注射后21天即可视察到α-突触核卵白在黑质的TH阳性（TH是酪氨酸羟化酶，，，是多巴胺神经元的分子标记物）神经元中表达。。 。α-突触核卵白的过表达导致了黑质区多巴胺能神经元的丧失，，，并对动物的运动功效造成了损害。。 。卵白质印迹实验显示，，，WA处置惩罚后小鼠脑组织中不溶性α-Syn和磷酸化的α-Syn（p-α-syn）含量相比溶剂比照处置惩罚均体现出下降趋势。。 。WA处置惩罚同时降低了黑质多巴胺神经元的丧失，，，并减轻了动物的运动损伤症状。。 。
图2 醉茄素A在过表达α-突触核卵白小鼠模子中起到抗多巴胺神经元丧失的作用
在差别帕金森动物模子中的测试批注，，，醉茄素A处置惩罚可以显著；；；ず谥实亩喟桶纺苌窬，，有用地缓解帕金森模子动物的运动能力损伤。。 。这提醒醉茄素A作为候选帕金森治疗药物的潜力。。 。
DJ1-NADJ1-Nrf2-STING轴是WA的作用靶点
为了破解WA施展神经；；；ぷ饔玫姆肿踊。。 。研究者接纳全转录组测序的手段检测了WA处置惩罚的帕金森小鼠黑质区各相关基因表达转变。。 。测序效果提醒，，，WA上调了多种与多巴胺合成、线粒体功效相关基因的表达，，，并稳固了MPTP导致的氧化应激、神经炎症相关基因的改变。。 。进一步剖析批注，，，与滋扰素刺激因子（stimulator of interferon genes，，，STING）相关的基因在MPTP诱导的模子小鼠的黑质中爆发了高水平的改变，，，而WA处置惩罚则可以部分恢复这些基因表达的转变。。 。这提醒STING可能作为WA作用的主要分子靶点。。 。STING是免疫相关的因子，，，可以被外源性的DNA或内源的线粒体DNA激活而导致免疫反应爆发。。 。生物信息学剖析提醒，，，帕金森相关基因DJ1和抗氧化因子Nrf2k可能与STING保存互作（图3G）。。 。而针对帕金森患者黑质组织测序效果的荟萃剖析（meta-analysis）也批注这三个因子在帕金森病中爆发了改变（图3J）。。 。因此以上效果提醒STING相关通路可能加入了帕金森病的病理历程，，，而DJ1、Nrf2、STING则可能是WA施展神经；；；ぷ饔弥械闹饕械。。 。
图3 使用醉茄素A处置惩罚后的MPTP诱导帕金森模子小鼠黑质中的基因表达剖析
为了验证DJ1-Nrf2-STING轴在WA介导帕金森病的神经；；；ぷ饔檬┱棺饔茫，，研究者划分在帕金森模子小鼠和体外作育的人类多巴胺神经元细胞系（SH-SY5Y）中举行了测试。。 。使用多种转基因小鼠及相关测试，，，研究者证实STING作为一种新发明的DJ1-Nrf2的下游因子介导了一系列WA处置惩罚引发的抗神经炎症反应，，，验证了该通路作为WA的作用靶点，，，并提醒STING作为抗帕金森的药物新靶点的可能。。 。
图4 醉茄素施展神经；；；ぷ饔靡览涤贒J1
结论
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41418-021-00767-2
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