高密度脂卵白(HDL)的代谢受清道夫受体B组1型(SR-BI)与肝脏多种信号分子之间重大的相互作用调理 。。。。。 2023年10月19日 ，，，，，复旦大学徐延勇及首都医科大学李晶配合通讯在
Developmental Cell 在线揭晓题为“
Hepatocytic lipocalin-2 controls HDL metabolism and atherosclerosis via Nedd4-1-SR-BI axis in mice”的研究论文 ，，，，，
该研究发明脂钙素-2 (Lcn2)是肝脏SR-BI、HDL代谢和动脉粥样硬化的要害调理因子 。。。。。 在西式饮食喂养的
Ldlr-/-小鼠中 ，，，，，肝细胞中人类Lcn2的过表达通过SR-BI削弱了动脉粥样硬化的生长 ，，，，，而肝细胞特异性消融Lcn2则具有相反的效果 。。。。。； ；；；；粕 ，，，，，肝细胞Lcn2通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化K500和K508 ，，，，，改善HDL代谢 ，，，，，减轻动脉粥样硬化 。。。。。Lcn2改善的HDL代谢在肝细胞特异性Nedd4-1或SR-BI缺失小鼠和SR-BI (K500A/K508A)突变小鼠中被消除 。。。。。
总之 ，，，，，该研究通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化 ，，，，，确定了从Lcn2到HDL的调控轴 ，，，，，并证实肝细胞Lcn2可能是改善HDL代谢以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的有希望的靶点 。。。。。
动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)仍然是全球发病率和殒命率的主要缘故原由 。。。。。动脉粥样硬化是一种多因素疾病 ，，，，，具有常见的危险因素 ，，，，，如血脂异常、高血压、糖尿病和肥胖 。。。。。高密度脂卵白(HDL)通过增进巨噬细胞逆向胆固醇转运(RCT)来施展其对ASCVD的动脉粥样硬化保； ；；；；ぷ饔 ，，，，，巨噬细胞通过HDL受体从HDL颗粒中提取胆固醇酯并转移到胆汁中肠渗透 。。。。。
别的 ，，，，，HDL具有其他多种抗动脉粥样硬化作用 ，，，，，包括抗氧化、抗炎症和抗血栓形成 。。。。。然而 ，，，，，随着全身炎症状态的爆发 ，，，，，由于HDL颗粒因素的改变 ，，，，，HDL的功效可能从抗动脉粥样硬化转变为促动脉粥样硬化 ，，，，，导致HDL代谢受损 。。。。。例如 ，，，，，血清淀粉样卵白A (SAA)被证实通过改变HDL的抗炎特征及其功效来破损HDL代谢并加剧动脉粥样硬化 。。。。。
由于HDL颗粒的异质性和HDL代谢的重大性 ，，，，，到现在为止 ，，，，，控制HDL代谢的治疗靶点仍然知之甚少 。。。。。哺乳动物清道夫受体B类I型(SR-BI)是一种509个氨基酸 ，，，，，~82 kDa的完整膜糖卵白 ，，，，，主要表达于肝脏 。。。。。SR-BI被确立为一种高亲和力HDL受体 ，，，，，在介导肝脏从球形HDL选择性摄取胆固醇酯中起要害作用 ，，，，，从而改善HDL代谢 ，，，，，增进巨噬细胞RCT ，，，，，降低血浆HDL胆固醇（HDL-C）水平 ，，，，，并阻碍动脉粥样硬化的生长 。。。。。相反 ，，，，，据报道SR-BI缺乏或SR-BI功效缺失突变会损害HDL代谢 ，，，，，导致RCT削弱 ，，，，，血浆HDL-C水平升高 ，，，，，加速动脉粥样硬化的病理希望 。。。。。别的 ，，，，，肝脏SR-BI可以调理HDL的组成和HDL的抗炎特征 。。。。。在
Srb1-/-小鼠中 ，，，，，HDL的卵白质组学谱随着促炎卵白(如SAA)水平的增添而显著改变 。。。。。
思量到肝脏SR-BI在HDL代谢和动脉粥样硬化中的要害作用 ，，，，，SR-BI是多功效HDL-based治疗的有用靶点 。。。。。在临床研究中 ，，，，，作者发明肝脏Lcn2 mRNA水平与血浆HDL-C水平呈较强的负相关 ，，，，，提醒Lcn2可能是HDL代谢的主要调理因子 。。。。。Lcn2是一种25 kda的渗透性糖卵白 ，，，，，在葡萄糖和甘油三酯代谢中起主要作用 ，，，，，并阻止肥胖、糖尿病和NAFLD的希望 。。。。。
到现在为止 ，，，，，只有一份来自Bot实验室的报告显示Lcn2对实验性动脉粥样硬化具有阶段依赖性 ，，，，，由于Ldlr-/-小鼠中Lcn2的整体消融会增添疾病早期的动脉粥样硬化 。。。。。然而 ，，，，，肝脏Lcn2在HDL代谢和动脉粥样硬化中的作用是完全未知的 。。。。。
机理模式图（图源自Developmental Cell ）
神经前体细胞表达发育下调的4-1(Nedd4-1)是认真卵白质泛素化的E3毗连酶 。。。。。结构研究批注 ，，，，，Nedd4-1卵白主要包括3个结构域:C2结构域、WW结构域和HECT(与E6-AP羧基T端同源)结构域 。。。。。C2结构域可以介导Nedd4-1与膜的连系并加入底物的识别虽然Nedd4-1有许多底物 ，，，，，但Nedd4-1在脂质代谢中的作用却鲜为人知 。。。。。
到现在为止 ，，，，，统一实验室仅有两项研究报道Nedd4-1可以介导ABCG1或ABCG4的泛素化并调理细胞胆固醇输出活性 。。。。。然而 ，，，，，Nedd4-1是否调理SR-BI翻译后修饰或HDL代谢尚不清晰 。。。。。该研究发明肝细胞Lcn2通过阻断Nedd4-1介导的SR-BI泛素化位点K500和K508来调理HDL代谢和动脉粥样硬化 。。。。。
该研究通过阻断Nedd4 -1介导的SR-BI泛素化 ，，，，，确定了从Lcn2到HDL的调控轴 ，，，，，并证实肝细胞Lcn2可能是改善HDL代谢以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的有希望的靶点 。。。。。
UG环球助力
UG环球生物有幸为研究者提供实验中使用的AAV病毒载体 ，，，，，以现实验动助力基础科学研究！
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AAV8-TBG-hSrb1 |
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AAV8-TBG-hSrb1 (K500A/K508A) |
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AAV8-TBG-Nedd4-1 |
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AAV8-TBG-Cre |
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.09.007
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