【Autophagy】科学新发明——吸烟会引起骨质松散？？？？
镉（Cd）是自然界中普遍保存的一类威胁人类康健的金属元素[1]。。。。。中国香烟中的重金属镉含量一直都很高，，，，，，吸烟人群的血镉浓度高于不吸烟者。。。。。近些年的盛行病学研究证实，，，，，，纵然低含量的镉袒露会增添骨折和骨质松散的危害，，，，，，而超标的镉接触则严重影响人体的康健。。。。。
镉增添的骨质松散和骨折危害是怎样爆发的呢？？？？大宗研究批注自噬在镉诱导的骨毒性中起要害作用[2]。。。。。
自噬是一个自身细胞质卵白或细胞器被包进囊泡，，，，，，并与溶酶体融合降解其包裹内容物的历程，，，，，，实现细胞自己的代谢需要和某些细胞器的更新，，，，，，同时自噬活性过强也会导致细胞的殒命。。。。。主要有四个阶段：自噬体爆发阶段—形成阶段—成熟阶段—剖析阶段。。。。。
自噬爆发历程
已往的研究关于镉诱导的自噬导致的骨毒性的详细机制尚不清晰，，，，，，浙江大学的周舟教授和陆军军医大学的余争平教授团队相助的研究效果10月20号在线刊登了在《Autophagy》上。。。。。
皮会丰博士等人的研究批注镉诱导TFE3（转录因子E3）介导的骨间充质干细胞（MSCs）爆发自噬，，，，，，发明了PPP3/calcineurin-AKT-TFE3介导的自噬溶酶体作用机制，，，，，，为以后针对Cd诱导骨毒性的药物治疗开发了新的远景。。。。。
Cd诱导的自噬可以通过吖啶橙染色或者透射电子显微镜检测，，，，，，同时研究职员检测了自噬讨论卵白SQSTM1/p62 (sequestosome 1)及LC3的水平转变显示Cd可以诱导自噬。。。。。该卵白通过与MAP1LC3/LC3(微管相关卵白1轻链3)的直接连系，，，，，，选择性地连系到自噬体中，，，，，，并通过自噬高效降解。。。。。同时滋扰自噬相关基因Atg7有用镌汰Cd诱导的细胞殒命（图1）。。。。。
图1 Cd诱导作育的骨间充质干细胞自吞噬殒命
2.Cd诱导作育的MSCs中TFE3的审定位
TFE3（转录因子E3）是亮氨酸拉链转录因子家族成员，，，，，，主要调理自噬和溶酶体爆发的相关基因的表达[3]。。。。。免疫荧光和荧光素酶报告基因检测等实验都证实Cd处置惩罚增进TFE3审定位，，，，，，TFE3激活自噬相关基因的表达（图2）。。。。。
图2 Cd诱导作育的骨间充质干细胞TFE3的核转运 3.Cd激活TFE3诱导MSCs的自噬
接下来作者通过特异的siRNA滋扰TFE3活性，，，，，，抑制了Cd诱导MSCs的自噬（图3）。。。。。TFE3的转录调控活性依赖于其磷酸化修饰[4]，，，，，，并受对营养和生长因子敏感的信号机制控制，，，，，，好比mTORC1(雷帕霉素激酶复合体1)，，，，，，通过其磷酸化靶卵白的检测批注在作育的MSCs中，，，，，，Cd激活TFE3与MTORC1无关。。。。。
图3 TFE3介导作育的骨髓间充质干细胞中cd诱导的自噬
研究团队通过AKT（丝氨酸/苏氨酸激酶 ）位置权重矩阵 (PWM)扫描TFE3的氨基酸位点，，，，，，展望出AKT磷酸化TFE3潜在的位点，，，，，，并进一步验证AKT对TFE3去磷酸化激活的机制，，，，，，Cd降低了磷酸化AKT（P-AKT）的表达(Ser473)。。。。。本底AKT活性的升高增添TFE3在Ser565位点去磷酸化，，，，，，增进TFE3审定位（图4）。。。。。
图4 AKT通过磷酸化ser565位点调控TFE3活性
5.AKT-TFE3通路对Cd诱导起主要作用
卵白磷酸酶/钙调磷酸酶（PPP3/calcineurin）在调控TFE3中起主要作用，，，，，，通过负调控AKT的磷酸化作用，，，，，，而增强AKT对TFE3的去磷酸化激活作用来增进TFE3核转移（图5）。。。。。
图5 PPP3/calcineurin调控 AKT-TFE3通路对Cd诱导起主要作用
一图读懂在Cd诱导骨间充质干细胞毒性中AKT激活TFE3增进自噬爆发气制
自噬可通过扫除有毒代谢物和细胞内病原体诱导的功效失调或受损的细胞内细胞器来资助细胞存活，，，，，，而太过的自噬激活会引发自噬程序性细胞殒命，，，，，，通过过表达、滋扰或基于病毒载体举行相关信号通路基因一系列操作，，，，，，证实自噬主要加入了Cd介导的骨毒性。。。。。PPP3/calcineurin-AKT-TFE3通路调控自噬溶酶体机制为Cd诱导骨损伤的治疗提供新的治疗要领。。。。。
参考文献：
[1]Chen X, Ren S, Zhu G, et al. Emodin suppresses cadmiuminduced osteoporosis by inhibiting osteoclast formation. Environ Toxicol Pharmacol. 2017;54:162–168.
[2]Chen X, Wang K, Wang Z, et al. Effects of lead and cadmium coexposure on bone mineral density in a Chinese population. Bone.2014;63:76–80.
[3]Perera RM, Stoykova S, Nicolay BN, et al. Transcriptional control of autophagy-lysosome function drives pancreatic cancer metabolism.Nature. 2015 Aug 20;524(7565):361–365.
[4]Palmieri M, Pal R, Nelvagal HR, et al. mTORC1-independent TFEB activation via Akt inhibition promotes cellular clearance in neurodegenerative storage diseases. Nat Commun. 2017 Feb06;8:14338。。。。。
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