【Nature】吸烟、手机、游戏上瘾，，，你缘何无法戒除它们？ ？？
吸烟有害康健，，，手机影响视力，，，游戏延伸学习，，，大原理我们谁都懂。。。。。。 ？？墒，，，为什么我们总是身不由己的趋向这些自己拼命想要戒除的事物呢？ ？？要想知其以是然，，，还需究其基础，，，晓其机制。。。。。。只有不乱阵脚，，，明辨敌情，，，方能克敌于千里之外。。。。。。
提及成瘾，，，其主要体现之一即是强迫性。。。。。。犹如强迫症患者一样，，，纵然重复思量到事后直拍大腿的后悔情绪，，，我们也总是情不自禁所在燃香烟，，，拿起手机，，，最先游戏。。。。。。那么，，，其内因事实怎样呢？ ？？
神经生物学方面大宗研究批注，，，这些成瘾性物质均作用于中脑多巴胺系统，，，引起快乐分子多巴胺的释放[1, 2]。。。。。。别的，，，眶额叶皮层（OFC）与背侧纹状体（DS）也饰演主要角色。。。。。。抑制OFC显著镌汰可卡因的自给药行为[3]，，，抑制DS镌汰处分条件下小鼠对可卡因的寻找行为[4]。。。。。。
只管多方面线索均指向OFC与DS为成瘾行为的焦点，，，但究其怎样调控成瘾者对目的铤而走险的渴求，，，也就是成瘾行为的强迫性，，，我们尚未可知。。。。。。
2018年12月19日，，，《Nature》杂志刊登了瑞士日内瓦大学C. Lüscher教授的最新主要事情[5]，，，他们发明OFC到DS爆发大宗兴奋性投射，，，改变OFC-DS环路的突触可塑性可双向调控成瘾行为的强迫性。。。。。。该研究首次发明突触可塑性对成瘾行为强迫性的调控，，，极大提高了人们对成瘾行为的认知。。。。。。
效果
1.惩戒条件下小鼠成瘾行为的强迫性
已往研究批注，，，瘾君子药物成瘾的表征之一即中脑多巴胺释放水平提高。。。。。。于是，，，作者使用光遗传多巴胺神经元自刺激（optogenetic dopamineneuron self-stimulation, oDASS）作为研究成瘾的行为学范式，，，此要领可模拟药物成瘾范式[3, 6]。。。。。。
他们在DAT-Cre小鼠的腹侧被盖区（VTA）注射AAV-DIO-ChR2，，，并埋植光纤。。。。。。小鼠按压活性杆5秒后可触发 30串20Hz蓝光刺激光激活多巴胺神经元，，，12天可建设oDASS模子（图1a-b）。。。。。。
建设oDASS模子后，，，作者通过电刺激（500ms,0.25mA）处分小鼠以研究成瘾的强迫性，，，此刺激强度可阻断糖水成瘾自给药行为[3]。。。。。。他们发明在第4次处分阶段中，，，凭证行为学体现可将小鼠分为两组，，，第一组在电刺激处分条件下依然坚持oDASS，，，我们称之为坚持者小鼠;第二组在电刺激处分条件下大幅镌汰oDASS，，，我们称之为放弃者小鼠，，，坚持者和放弃者小鼠的比率与性别无关（图1c-f）。。。。。。
后续实验中，，，作者以惩戒条件下oDASS作为成瘾行为强迫性的行为学表征。。。。。。
图1 惩戒条件下小鼠成瘾行为的强迫性 （图片泉源：Nature）
2.眶额叶皮层到背侧纹状体的投射环路
发明小鼠成瘾行为的强迫性后，，，作者就其环路水平的神经机制睁开研究。。。。。。已有证据批注眶额叶皮层（OFC）加入成瘾行为的强迫性[3]，，，于是作者通过顺行示踪要领探讨其下游脑区投射谱。。。。。。他们在OFC注射AAV-Chrimson-tdTomato，，，发明背侧纹状体（DS）的腹中侧亚区具有大宗投射纤维，，，此投射纤维在统一条喙-尾轴上（图2a）。。。。。。别的，，，膜片钳电心理效果批注，，，OFC到DS腹中侧亚区所有神经元的投射均爆发兴奋性突触毗连，，，毗连率100%，，，光激活诱发的兴奋性突触后电流也很大，，，为400-1000pA；；而OFC到DS其它亚区神经元投射的毗连率与兴奋性突触后电流均大幅降低（图2b）。。。。。。
接着，，，作者通过狂犬病毒逆行示踪要领进一步研究OFC-DS环路。。。。。。他们在D1R-Cre、D2R-Cre、或PV-Cre小鼠的DS中注射AAV-TVA-mCherry和RV?G-eGFP，，，发明D1R-Cre、D2R-Cre小鼠的OFC中具有大宗eGFP 神经元，，，而PV-Cre小鼠的OFC中鲜有eGFP 神经元（图2c）。。。。。。此效果批注OFC主要投射到DS中表达多巴胺1型受体（D1R）与多巴胺2型受体（D2R）的神经元，，，而较少投射到表达小清卵白（PV）的神经元中。。。。。。
图2 眶额叶皮层投射到背侧纹状体 （图片泉源：Nature）
3.OFC-DS环路加入成瘾行为的强迫性
发明OFC主要下游DS后，，，作者就其功效学方面睁开研究。。。。。。他们在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-Chrimson并植入光纤以建设oDASS范式；；在OFC中注射AAV-GCaMP6m，，，DS脑区埋植光纤。。。。。。他们发明非惩戒条件下，，，坚持者与放弃者小鼠OFC-DS环路钙信号均逐渐降低；；而在惩戒条件下，，，放弃者小鼠OFC-DS环路钙信号依然逐渐降低，，，但坚持者小鼠在压杆前OFC-DS环路钙信号显著上升，，，批注此环路被激活（图3a-d）。。。。。。
相识OFC-DS环路加入oDASS后，，，作者就其须要性睁开进一步研究。。。。。。他们在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-ChR2并植入光纤来建设oDASS范式，，，在OFC中注射AAV-eArchT3.0并植入光纤，，，发明光抑制OFC会大幅镌汰惩戒条件下oDASS行为，，，批注成瘾行为的强迫性降低（图3e-h）。。。。。。可是，，，这个效应是瞬时的，，，第二天小鼠便可恢复成瘾行为的强迫性（图3i）。。。。。。
在下面两个单位中，，，我们将看到OFC-DS环路突触可塑性对成瘾行为强迫性的长时程影响。。。。。。
图3 OFC-DS环路加入成瘾行为的强迫性（图片泉源：Nature）
4.OFC-DS环路突触可塑性与成瘾行为强迫性的关系
接下来，，，作者在DAT-Cre小鼠的VTA中注射AAV-ChR2并植入光纤来建设oDASS范式，，，在OFC中注射AAV-Chrimson。。。。。。小鼠经由四天的惩戒条件oDASS训练后，，，作者通过膜片钳电心理手艺纪录DS中表达D1R或D2R的神经元（遗忘D1R、D2R释义的童鞋可寻找图2上方文字）。。。。。。他们发明放弃者小鼠D1R或D2R的神经元AMPA受体介导的突触后电流与NMDA受体介导的突触后电流的比值（AMPAR/NMDAR ratio, A/N）显著低于坚持者小鼠D1R或D2R的神经元的A/N，，，且小鼠成瘾行为的强迫性与A/N成正比（在电心理学中，，，A/N可视为突触可塑性的表征）（图4a-e）。。。。。。若小鼠只接受电刺激而未经由oDASS训练，，，其DS中D1R或D2R的神经元的A/N稳固（图4f）。。。。。。
图4 OFC-DS环路突触可塑性与成瘾行为强迫性的关系( 图片泉源：Nature)
5.成瘾行为强迫性的双向调控
上文中，，，我们相识到OFC-DS环路突触可塑性与成瘾行为强迫性呈正相关。。。。。。那么，，，改变OFC-DS环路的突触可塑性是否可双向调控成瘾行为的强迫性？ ？？作者就此睁开最后的研究。。。。。。
他们发明20Hz光激活OFC-DS环路可诱导放弃者小鼠与未训练小鼠爆发长时程增强效应（LTP），，，而不可诱导坚持者小鼠爆发LTP（图5a），，，由于坚持者小鼠OFC-DS环路的突触强度已经足够高（图4c-d）。。。。。。行为学方面，，，20Hz光激活OFC-DS环路可显著增添成瘾行为的强迫性，，，且此效应具有一连性（图5b-d）。。。。。。
接着，，，他们发明1Hz光激活OFC-DS环路可诱导放弃者小鼠与未训练小鼠爆发长时程抑制效应（LTD），，，而坚持者小鼠的效果不稳固（图5e）,很可能由多巴胺对D1R的作用所致[7]，，，作者通过D1R拮抗剂SCH23390验证此假设（图5f）。。。。。。行为学方面，，，1Hz光激活OFC-DS环路可显著镌汰成瘾行为的强迫性，，，此效应同样具有一连性（图5g-h）。。。。。。
综上，，，通过差别频率光激活OFC-DS环路可改变其突触可塑性，，，进而双向调控成瘾行为的强迫性。。。。。。
图5 OFC-DS环路突触可塑性双向调控成瘾行为的强迫性( 图片泉源：Nature)
总结香烟、手机、游戏等种种成瘾行为在一样平常生涯中随处可见，，，此行为具有不畏难题的强迫性。。。。。。然而，，，关于调控此强迫性的神经环路机制，，，我们知之甚少。。。。。。本篇文章连系神经示踪、光遗传学、膜片钳电心理、行为学等多种要领筛选出坚持者小鼠与放弃者小鼠，，，并发明OFC-DS环路加入成瘾行为的强迫性。。。。。。别的，，，通过差别频率刺激OFC-DS环路诱发LTP或LTD可双向恒久调控成瘾行为的强迫性。。。。。。这项研究展现了成瘾行为的强迫性的神经环路基础，，，为临床戒断种种成瘾物质提供强有力的支持，，，我们也终将挣脱困扰，，，熄灭香烟，，，放下手机，，，阻止游戏！
参考文献
1.Di Chiara, G., et al., Dopamine and drug addiction: the nucleus accumbens shell connection. Neuropharmacology, 2004. 47 Suppl 1: p. 227-41.
2.Luscher, C. and M.A. Ungless, The mechanistic classification of addictive drugs. PLoS Med, 2006. 3(11): p. e437.
3.Pascoli, V., et al., Sufficiency of Mesolimbic Dopamine Neuron Stimulation for the Progression to Addiction. Neuron, 2015. 88(5): p. 1054-1066.
4.Jonkman, S., Y. Pelloux, and B.J. Everitt, Differential roles of the dorsolateral and midlateral striatum in punished cocaine seeking. J Neurosci, 2012. 32(13): p. 4645-50.
5.Pascoli, V., et al., Stochastic synaptic plasticity underlying compulsion in a model of addiction. Nature, 2018. 564(7736): p. 366-371.
6.Brown, M.T., C. Korn, and C. Luscher, Mimicking synaptic effects of addictive drugs with selective dopamine neuron stimulation. Channels (Austin), 2011. 5(6): p. 461-3.
7.Shen, W., et al., Dichotomous dopaminergic control of striatal synaptic plasticity. Science, 2008. 321(5890): p. 848-51.
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