“无限遐想”--大麻素受体CB1R的新功效
一样平常生涯中，，，，，，联合学习无处不在，，，，，，其实质就是感受刺激与负面的（如危险、处分）或奖励的行为联合形成的影象，，，，，，其中最典范的例子就是“一朝被蛇咬，，，，，，十年怕井绳”，，，，，，这些学习模式能够决议UG环球行为选择。。。
然而，，，，，，现实上，，，，，，除了上述直接的联合学习，，，，，，介导学习（Mediated learning）更多地决议UG环球行为反应。。。介导学习是一类将不敷显着的感受信息与之前的联合影象耦联在一起的学习范式。。。这是一种履历上的积累，，，，，，依赖于爆发联合学习时情形中的弱刺激，，，，，，能够对未来的生涯履历和遐想带来提醒。。。
例如，，，，，，经典的巴甫洛夫条件反射实验中，，，，，，狗听到铃声与肉形成的就是联合学习，，，，，，而爆发铃声的情形中、其他的感受刺激，，，，，，如铃铛的颜色、天气情形等则可能形成介导学习。。。
现在，，，，，，人们春联合学习的生物学机制关注亲近，，，，，，可是对介导学习的神经机制知之甚少。。。
2018年8月30日，，，，，，波尔多大学Guillaume Ferreira研究组使用感受预条件刺激范式（Sensory precondition test）[1]，，，，，，系统研究介导学习与海马GABA能神经元大麻素I受体（Type 1 cannabinoid receptors, CB1R）的主要关系，，，，，，他们的效果揭晓在《Neuron》杂志上[2]。。。
大麻素，，，，，，从印度大麻里提取的一组萜酚类化合物，，，，，，普遍保存于动物神经和免疫系统里。。。CB1R则主要保存于基底神经节和边沿系统。。。此前，，，，，，上海 ？？？？？萍即笱饰龀鋈嗽创舐樗厥芴迦改褰峁，，，，，，并将效果揭晓在《细胞》(Cell)杂志上[3]，，，，，，这有利于我们更好的使用大麻素受体的作用机制为人类造福。。。
大麻素受体
Part.1 CB1R是介导学习的须要因素
通过感受预条件刺激实验（图1A）,作者视察到野生型小鼠经CS （条件刺激）或mCS （介导性条件刺激）均消耗较低的味道或气息量，，，，，，这批注野生型小鼠已形成显着的介导性厌恶学习和直接厌恶学习。。。有趣的是，，，，，，CB1R敲除小鼠（CB1R-KO）经CS 体现出直接学习能力，，，，，，但mCS 作用不显着（图1B-E），，，，，，这批注CB1R是介导学习的须要因素。。。
图1 CB1R是介导学习的须要因素
Part.2 预条件刺激处置惩罚阶段激活CB1R是介导学习的须要条件
CB1R-KO鼠恒久缺失CB1R，，，，，，为扫除其带来的慢性影响，，，，，，作者在预条件刺激前使用Rimonabant（CB1R拮抗剂，，，，，，图2A）阻断CB1R的作用。。。效果发明，，，，，，该操作导致介导学习受损，，，，，，但对直接厌恶学习无影响（图2B-E）。。。
别的，，，，，，在测试前使用Rimonabant对气息或味道厌恶没有影响（图2F-G），，，，，，这批注CB1R激活是此类遐想型的影象形成所必需的。。。接下来，，，，，，作者进一步探讨CB1R激活在其他感受刺激（视觉和听觉）以及非条件刺激（食物奖励）是否施展同样的作用（图2H），，，，，，效果与上述一致（图2I-J），，，，，，提醒介导学习依赖于CB1R在遐想影象形成历程中的激活，，，，，，且不局限特定的感受刺激或非条件刺激。。。
图2 在预条件刺激阶段激活CB1R是介导学习的须要条件
Part.3 海马CB1R是介导学习历程中的要害因素
海马是学习影象形成的焦点脑区，，，，，，因此作者向CB1R-flox小鼠海马区注射含Cre重组酶和GFP卵白的AAV病毒载体（图3A），，，，，，定点敲除海马区神经元的CB1R卵白，，，，，，效果发明该小鼠介导性厌恶学习显著受损（图3B-C）。。。接下来，，，，，，作者使用病毒载体在CB1R-KO小鼠海马体中重新表达CB1R（图3D）举行恢复实验，，，，，，效果发明小鼠的介导学习能力恢复（图3E），，，，，，这进一步验证了海马CB1R与介导性学习的亲近关系。。。
图3 海马CB1R运动是介导学习的要害因素
Part.4 GABA能神经元上CB1R与介导学习亲近相关
海马中大部分的CB1R保存于GABA能神经元上，，，，，，因此，，，，，，进一步的实验中，，，，，，作者在前脑GABA能神经元CB1R缺失的突变小鼠（Dlx5/6-CB1R-KO小鼠）举行测试，，，，，，并发明了与上述效果一致的征象（图4A-D）。。。别的，，，，，，小鼠前脑GABA能神经元表达CB1R（GABA-CB1R-RS小鼠）后发明其具有正常的气息或味道介导性厌恶，，，，，，同时直接厌恶学习没有影响（图4E-H）。。。这些数据进一步提醒GABA能神经元CB1R与气息-味道刺激介导的学习亲近相关。。。
图4 GABA能神经元上CB1R与介导学习亲近相关
Part.5 海马神经元CB1R受预条件刺激影响
接下来，，，，，，作者探索上述行为的海马神经机制（好比卵白合成、突触可塑性）。。。
作者发明气息-味道的配对可以显著增添海马中CB1R的表达（图5A）。。。感受预条件刺激可以增强野生型小鼠海马神经元LTP，，，，，，但GABA-CB1R-KO小鼠则无此征象（图5B-C）。。。接下来，，，，，，他们发明两种高频刺激可以诱导比照小鼠中71%锥体细胞的I-LTD（长时程抑制效应，，，，，，图5D-E）。。。进一步批注气息-味道配对可以增添CB1R卵白合成、CREB磷酸化、LTP以及海马区内源性大麻素依赖的I-LTD。。。
鉴于CREB磷酸化和LTP同样可以受到低阈值感受刺激（气息或味道）的影响，，，，，，CB1R表达的增强和I-LTD的增添与感受预条件刺激亲近相关，，，，，，这提醒它们加入介导学习。。。
图5 海马中的CB1R受感受预条件刺激的影响
Part.6 特异性海马GABA能中心神经元调控无意遐想的形成
最后，，，，，，作者运用化学遗传手艺（图6A），，，，，，将含DIO-hM4Di元件的AAV病毒载体注入到GABA-CB1R-KO小鼠的海马区，，，，，，使其在海马GABA能神经元上特异性表达DREADD-Gi。。。通过CNO抑制GABA能神经元，，，，，，作者发明在上述影象形成的历程中，，，，，，过量的抑制性神经递质可能是导致介导学习受损的缘故原由（图6B）。。。进一步，，，，，，通过共定位，，，，，，作者发明海马PV阴性GABA能中心神经元加入弱感受刺激之间的联合，，，，，，最终促成介导学习和影象的形成（图6D）。。。
图6 特异性海马GABA能中心神经元调控无意遐想的形成
在人们的一样平常生涯中，，，，，，那些不太受我们关注的弱感受刺激往往不受重视，，，，，，但许多时间，，，，，，这些弱刺激会增进我们遐想，，，，，，本实验发明海马GABA能神经元CB1R加入此类学习。。。主要的是，，，，，，这种介导型学习状态的异常被发明保存于一些神经系统疾病，，，，，，这意味着，，，，，，通过CB1R特异性调控海马抑制性递质传导可能可以作为某些认知功效障碍的潜在靶点。。。
别的，，，，，，文中使用Flox鼠或Cre鼠配合AAV病毒载体实现特定脑区的基因敲除或基因表达，，，，，，此类战略是现在神经科学常用的手艺手段，，，，，，值得推广关注。。。
参考文献
[1] Busquetsgarcia A, Soriagómez E, Ferreira G, et al. Representation-mediated Aversion as a Model to Study Psychotic-like States in Mice.[J]. Bio Protoc, 2017, 18(10):2044.
[2] Busquets-Garcia et al. Hippocampal CB1 Receptors Control Incidental Associations.[J]. 2018, Neuron 99, 1–13.
[3] Hua T, Vemuri K, Pu M, et al. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1.[J]. Cell, 2016, 167(3):750-762.e14.
[4] Robinson S, Todd T P, Pasternak A R, et al. Chemogenetic silencing of neurons in retrosplenial cortex disrupts sensory preconditioning[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2014, 34(33):10982-8.
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