【Nature Medicine】你专心呵护的免疫系统可能正在导致你的肥胖
日复一日的刻意，，，，，，日渐上升的体重，，，，，，深深困扰着我们。。。这内里的原理各人貌似都懂，，，，，，减脂失败的缘故原由无非以下几点：管不住贪吃的嘴，，，，，，迈不开懒惰的腿，，，，，，以及之前文章里提到的瘦素代谢失常。。。
可是你们想不到，，，，，，减不下去的脂肪，，，，，，可能并不是这些缘故原由，，，，，，其也可能是免疫系统杂乱惹的祸！
提及脂肪组织，，，，，，各人谈之色变，，，，，，唯恐避之缺乏。。。可是你知道吗，，，，，，脂肪组织内也有多种差别的脂肪细胞，，，，，，并不是所有脂肪细胞都用于能量贮存！有些脂肪细胞甚至会增进能量代谢，，，，，，资助机体减脂。。。
现在已知，，，，，，脂肪组织分为三种，，，，，，白色脂肪、褐色脂肪和米色脂肪。。。
白色脂肪的主要作用是将体内多余能量以脂肪的形式贮存起来；；；；棕色脂肪会增进代谢，，，，，，将引发肥胖的白色脂肪转化为二氧化碳、水和热量；；；；米色脂肪是另一种可增进代谢的脂肪组织，，，，，，2012年由B. Spiegelman研究组发明[1]。。。在已往的10年里，，，，，，关于白色脂肪和棕色脂肪的代谢历程已有许多研究，，，，，，可是对米色脂肪代谢历程的调控，，，，，，我们知之甚少。。。
2018年5月22日，，，，，，Nature Medicine杂志刊登了密歇根大学Jun Wu研究组的最新主要事情[2]，，，，，，他们发明脂肪组织的米色化会诱发烟碱型胆碱能受体α2亚基（CHRNA2）表达量升高，，，，，，周围的免疫细胞通过旁渗透乙酰胆碱调控此历程。。。
这篇事情发明了一条新的脂肪代谢通路，，，，，，将脂肪代谢与免疫辖档酮系起来，，，，，，极大提高了人们在脂肪代谢领域的认知。。。
Jun Wu教授
效果
已往的研究批注，，，，，，罗格列酮（Rosiglitazone（Rosi），，，，，，一种过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR-γ）的激动剂）在体内、体外均可诱发脂肪组织米色化历程。。。为探讨其加入米色化历程的代谢通路，，，，，，作者通过微阵列剖析要领检测小鼠腹股沟（此位置米色脂肪细胞含量最高）原代脂肪前体细胞各基因的转录水平。。。效果发明Rosi作用下，，，，，，产热历程相关基因Ucp1的mRNA含量显著升高。。。有趣的是，，，，，，Chrna2的mRNA含量也显著升高，，，，，，而烟碱型胆碱能受体其他亚基的表达水平稳固，，，，，，qPCR实验效果同样证实这一结论（图1a-b）。。。
接下来，，，，，，作者实验多种诱导脂肪细胞米色化的手段，，，，，，包括去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、CL-316243、cAMP、三碘甲状腺氨酸等诱导物，，，，，，低温或Rosi处置惩罚的体内验证实验，，，，，，甚至使用Rosi处置惩罚人类原代脂肪基质细胞，，，，，，获得了相同的征象，，，，，，即米色化之后，，，，，，Ucp1 与Chrna2的mRNA含量显著升高（图1c-e）。。。别的，，，，，，在前脂肪细胞分解为脂肪细胞历程中，，，，，，Ucp1、PPAR-γ、Chrna2的mRNA水平均逐渐提高，，，，，，并且PPAR-γ在Chrna2启动子区域富集，，，，，，增进Chrna2转录水平（图1f-h）。。。
综上，，，，，，无论体内照旧体外脂肪组织，，，，，，Rosi通过PPAR-γ诱导的米色化历程均可提高Chrna2基因的转录水平。。。
图1米色化历程诱导小鼠和人类皮下脂肪细胞Chrna2转录
2. CHRNA2信号通路特异性保存于米色脂肪细胞中为进一步研究CHRNA2信号通路，，，，，，作者将Ucp1-Cre小鼠与Ai14报告鼠杂交，，，，，，这意味着其子代鼠中表达Ucp1的脂肪细胞（米色和棕色）会发出红色荧光（GFP ）。。。
借助钙成像手艺，，，，，，他们发明烟碱型胆碱能受体激动剂--乙酰胆碱或烟碱--均可激活米色脂肪细胞，，，，，，而不会激活白色脂肪细胞或棕色脂肪细胞。。。但这些征象是在原代皮下脂肪和肾周脂肪细胞实验中发明的征象，，，，，，在Chrna2敲除鼠的米色脂肪组织中则无此征象（图2a-f）。。。别的，，，，，，他们发明烟碱可诱导Chran2和产热相关基因Ucp、Dio2、Cox8b转录，，，，，，cAMP、PKA、CREB和P38的表达水平也显著提高（图2g-j），，，，，，批注CHRNA2加入的米色化历程可能与cAMP、PKA、CREB、P38信号通路相关。。。
图2 CHRNA2信号通路特异性保存于米色脂肪细胞中
3.皮下脂肪组织中的免疫细胞渗透乙酰胆碱在证实CHRNA2信号通路加入脂肪细胞米色化后，，，，，，作者希望探讨CHRNA2的激活是否受脂肪组织内其它类型细胞渗透的乙酰胆碱调控。。。
作者剖析了ChAT-eGFP小鼠的GFP 细胞，，，，，，ChAT为乙酰胆碱合成历程的限速酶，，，，，，为合成乙酰胆碱的细胞的标记物。。。效果发明脾脏、大脑和腹股沟白色脂肪组织（IWAT）中GFP转录水平较高，，，，，，而ChAT基因的转录、翻译和乙酰胆碱的渗透主要爆发在基质血管因素（SVF）细胞而不是脂肪细胞中（图3a-d）。。。进一步，，，，，，作者对小鼠举行低温处置惩罚来诱发脂肪组织产热，，，，，，发明乙酰胆碱的渗透量与ChAT的表达量均显著上升，，，，，，批注SVF渗透的乙酰胆碱加入CHRNA2的诱导历程（图3e-f）。。。
通过流式细胞剖析，，，，，，作者发明ChAT细胞中约98.7%是CD45 免疫细胞，，，，，，其中B220 B细胞占比最高，，，，，，约44.5%（图3g），，，，，，提醒免疫细胞的主要功效。。。
作者接下来敲除CD45 细胞中的Chat基因，，，，，，获得Vav–iCre;Chatfl/fl小鼠，，，，，，通过研究发明腹股沟白色脂肪组织（IWAT）中Chat转录水平显著降低，，，，，，而棕色脂肪组织（BAT）中维持稳固。。。同样地，，，，，，Vav–iCre;Chatfl/fl小鼠的IWAT中产热相关基因转录水平在冷处置惩罚后显著降低，，，，，，小鼠呼吸耗氧量也下降，，，，，，而BAT中无此征象（图3h-j）这都提醒了免疫细胞加入脂肪米色化的历程。。。
图3皮下脂肪组织中的免疫细胞渗透乙酰胆碱
4.CHRNA2缺失降低腹股沟脂肪组织的产热水平为探讨乙酰胆碱-CHRNA2信号通路的心理功效，，，，，，作者低温处置惩罚小鼠，，，，，，发明CHRNA2敲除鼠体重降低量较。。。，，，，内脏白色脂肪组织（VWAT）含量更高，，，，，，IWAT中产热相关基因和脂肪酸氧化、剖析相关基因的表达量更低（图4a-d），，，，，，线粒体基因和线粒体功效标记物柠檬酸的表达量更低，，，，，，呼吸耗氧量更低（图4e-g），，，，，，但在BAT中这些基因表达正常（图4i）。。。
批注乙酰胆碱-CHRNA2加入脂肪代谢、产热历程。。。
图4 CHRNA2缺失降低腹股沟脂肪组织的产热水平
5.CHRNA2缺失加剧高脂食物诱发的肥胖症脂肪代谢加入爆发历程，，，，，，其代谢杂乱会导致肥胖症。。。
最后，，，，，，作者研究乙酰胆碱-CHRNA2信号通路杂乱是否会诱发肥胖症。。。他们喂养小鼠高脂食物，，，，，，发明CHRNA2敲除鼠体重增添更快，，，，，，IWAT、VWAT、BAT含量均更高，，，，，，大脂肪细胞含量更高，，，，，，血糖水平更高（图5a-g）。。。别的，，，，，，高脂食物条件下，，，，，，CHRNA2敲除鼠IWAT中产热基因即脂肪代谢相关转录水平更低，，，，，，而BAT中这些基因转录水平正常（图5h-i），，，，，，批注主要由免疫细胞释放的乙酰胆碱通过CHRNA2加入脂肪代谢、体重调控历程。。。
图5 CHRNA2缺失加剧高脂食物诱发的肥胖症
总结
已往关于脂肪代谢的研究大宗集中于白色脂肪和棕色脂肪的代谢历程，，，，，，关于米色脂肪的研究则刚刚起步。。。本文连系微阵列剖析、药理学和行为学等要领，，，，，，发明一条新的脂肪代谢通路，，，，，，乙酰胆碱-CHRNA2信号通路，，，，，，CHRNA2表达在米色脂肪细胞中，，，，，，乙酰胆碱由CD45 免疫细胞释放。。。这条代谢通路加入白色脂肪细胞米色化历程，，，，，，敲除CHRNA2缺失会导致机体产热水平下降，，，，，，且易患肥胖症。。。
这项研究极大提高了我们在脂肪代谢领域的认知，，，，，，让我们相识到减不掉的体重不但仅和饮食、运动相关，，，，，，还与免疫系统代谢通路相关。。。因此，，，，，，想减肥，，，，，，除了少吃多动之外，，，，，，还要注重免疫系统的功效！
参考文献
1.Wu, J., et al., Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 2012. 150(2): p. 366-76.
2.Jun, H., et al., An immune-beige adipocyte communication via nicotinic acetylcholine receptor signaling. Nat Med, 2018.
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